Антидепрессанты
Эти лекарственные препараты эффективны при лечении неврозов, включая депрессивные и обсес-сивно-компульсивные расстройства. Существует две основных группы антидепрессантов: ингибиторы обратного захвата, действующие путем блокирования обратного захвата моноаминов в синаптичес-кой щели, и ингибиторы МАО, которые тормозят разрушение моноаминов путем ингибирования фермента моноаминоксидазы; кроме того, есть небольшая группа атипичных лекарственных препаратов, обладающих антидепрессивными свойствами.
ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА
Основным фармакологическим действием препаратов этой группы является торможение активного обратного захвата моноаминов в пресинаптические нервные окончания. Обратный захват моноаминов в нервные окончания —обычный механизм устранения эффектов моноаминов, выделенных нервным окончанием в синаптическую щель. Блокирование сайта обратного захвата приводит к накоплению моноаминов в синапсе. Однако понятно, что это не может быть единственным механизмом действия антидепрессантов. Моноаминовые нейроны чувствительны к концентрации моноаминов вокруг нервных окончаний и дендритов, которую они выявляют с помощью расположенных на их поверхности моноаминовых рецепторов, называемых ауто-рецепторами. Таким образом, когда внеклеточная концентрация моноаминов начинает повышаться вследствие блокады обратного захвата, ауторецеп-торы нервных окончаний подавляют дальнейшее высвобождение моноаминов, а ауторецепторы дендритов снижают скорость «сжигания» моноаминов. Это эффективно нейтрализует повышение содержания моноаминов в синапсах. Полагают, что ауторецепторы могут десенсибилизировать нейроны, так что у них вырабатывается толерантность к более высоким концентрациям моноаминов в синапсе и вокруг дендритов. Процесс десенсибилизации требует определенного времени, и этим можно объяснить замедленный терапевтический эффект ингибиторов обратного захвата. Помимо того что эти лекарственные вещества ингибируют обратный захват моноаминов, они также являются антагонистами некоторых постсинаптических моноаминовых рецепторов, включая а-рецепторы и некоторые подтипы 5НТ-рецепторов. Это может иметь отношение к их терапевтическому эффекту: вероятно, они действуют, корректируя нарушенное равновесие между а- и (3-норадренергической нейротрансмиссией или между разными подтипами 5НТ-рецепторов.
Ингибиторы обратного захвата делятся на три основные группы. В первую (более старую) входят препараты, действующие как на норадреналин, так и на серотонин, во вторую — действующие преимущественно на норадреналин, в третью — ингибиру-ющие обратный захват исключительно серотонина:
1. Среди смешанных ингибиторов обратного захвата моноаминов большинство составляют более старые лекарственные препараты; сюда относятся такие трициклические антидепрессанты, как кломипрамин, амитриптилин и имип-рамин.
2. К ингибиторам обратного захвата норадренали-на относятся такие лекарственные препараты, как протиаден, лофепрамин и мапротилин.
3. К селективным ингибиторам обратного захвата серотонина относятся такие лекарственные препараты, как флуоксетин, флувоксамин и паро-ксетин.
Смешанные ингибиторы обратного захвата моноаминов, или трициклические антидепрессанты, вошли в клиническую практику почти тридцать лет назад и с тех пор сохраняют ведущие позиции среди антидепрессантов. Существует огромное количество трициклических антидепрессантов, доступных в настоящее время. Имипрамин — базовое лекарственное средство этой группы, подтвердившее свою эффективность. Дезипрамин по сравнению с имипрамином в меньшей степени обладает седативным эффектом и оказывает более выраженное симпатомиметическое действие. Амитриптилин — широко применяемый, высокоэффективный препарат, обладающий заметным седативным действием, а также периферическим антимускариновым и адренолитическим свойствами. Кломипрамин, как утверждают, эффективен при обсессивных состояниях. Некоторые из побочных действий смешанных ингибиторов обратного захвата моноаминов можно отнести за счет их антагонизма не только к постсинаптическим рецепторам моноаминов, но также к ацетилхолиновым и ги-стаминным рецепторам. Считают, что блокада центральных а,-адреноцепторов, мускариновых и гистаминных рецепторов ответственна за седатив-ное действие трициклических антидепрессантов; блокада этих рецепторов на периферии приводит к характерным побочным явлениям со стороны вегетативной нервной системы. Побочные действия антидепрессантов подытожены в табл. 7.4.
Ингибиторы обратного захвата норадренали-на были созданы в результате попыток изолировать ингибицию обратного захвата от многих других фармакологических свойств смешанных ингибиторов обратного захвата моноаминов. У лекарственных препаратов избирательного норадренергичес-кого действия менее выражены седативные свойства (по сравнению со смешанными ингибиторами обратного захвата моноаминов), а препараты, появившиеся в последнее время, не имеют побочных ан-тихолинергических эффектов.
Созданы более мощные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, почти лишенные других фармакологических действий, у них отсутствуют также побочные эффекты, перечисленные в табл. 7.4. Эти препараты вызывают три основных побочных явления. В самом начале лечения выражена тошнота, но примерно за неделю она проходит. Второй важный побочный эффект—отсутствие оргазма как у мужчин, так и у женщин. Кроме того, в первую неделю лечения может наблюдаться преходящее обострение симптомов тревоги. Важное преимущество этих лекарственных средств заключается в том, что из всех антидепрессантов лишь они не вызывают увеличения массы тела. Они не кардиотоксичны, а их передозировка не опасна.