Анксиолитики
Для лечения тревоги используются фармакологические препараты, относящиеся к трем основным группам: антидепрессанты, бензодиазепины и бета-блокаторы. Антидепрессанты будут более подробно рассмотрены далее. Они оказывают противотре-вожное действие даже при отсутствии отчетливых признаков депрессии. Как антидепрессивное, так и противотревожное действие проявляется через одну-две недели после начала приема препарата, поэтому лечение необходимо продолжать, по крайней мере, в течение нескольких недель, прежде чем можно будет оценить выраженность терапевтического эффекта.
Более старые антидепрессанты, такие как кло-мипрамин и амитриптилин, обладают седативными свойствами, что дает преимущества при лечении возбуждения и бессонницы у тревожных больных. Тразодон также оказывает полезное седативное и снотворное действие. Имеются достоверные сведения о том, что лекарственные препараты, действующие на систему 5-гидрокситрифтамина (5НТ), — например, кломипрамин и новые специфические блокаторы обратного захвата серотонина—особенно эффективны при паническом расстройстве. Производные бензодиазепина оказывают непосредственное противотревожное действие, однако к ним нередко развивается толерантность, и в этом случае при отмене препарата вероятно обострение болезненного процесса. Бета-блокаторы эффективны при тревожных состояниях, особенно сопровождающихся соматическими симптомами.
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
Эти лекарственные препараты называют также «малыми транквилизаторами»; они эффективно снижают уровень патологической тревоги, уменьшают чувство внутреннего напряжения и ажитацию, не оказывая общего угнетающего действия на центральную нервную систему (в отличие от барбитуратов). Они также не обладают антипсихотическим действием (в отличие от нейролептиков).
Механизм действия производных бензодиазепина тесно связан с ГАМК-опосредованной ингиби-цией в центральной нервной системе. Специфические сайты связывания бензодиазепинов
(«бензодиазепиновые рецепторы») выявлены в большинстве отделов спинного мозга и ствола головного мозга; наиболее высокие концентрации были обнаружены в новой коре головного мозга, лимбической системе и мозжечке. Бензодиазепино-вый рецептор тесно связан с рецептором ГАМК («ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс»), а активация бензодиазепинового рецептора приводит к потенцированию ГАМК-медиаторных реакций. Предполагается, что противотревожное действие опосредовано усилением ГАМК-медиа-торной ингибиции 5-гидрокситрифтамина — и нейронов, содержащих норадреналин. Считают, что функция нейронов, содержащих моноамины, важна в опосредовании подавления определенных форм поведения и повышенного возбуждения, связанного с реакциями страха. Подобным же образом усиление ГАМК-опосредованной ингибиции нейронов в определенных нейронных путях связано с противосудорожным и центральным мышеч-но-релаксирующим действиями производных бензодиазепина.
Каждый препарат, принадлежащий к данной группе, обладает (в большей или меньшей степени) пятью важными фармакологическими действиями, к которым относятся:
1. Противотревожное (анксиолитическое).
2. Снотворное.
3. Мышечно-релаксирующее.
4. Противосудорожное.
5. Вызывающее амнестические расстройства. Анксиолитическое действие используется для
лечения тревожных состояний. Хотя эти лекарственные средства эффективны (и относительно безвредны) при кратковременной ситуационно обусловленной тревоге, их применение для лечения тревожного невроза является более спорным. В настоящее время рекомендуется назначать их лишь на ограниченный срок (две — четыре недели); за этот период больной станет более восприимчивым к другим видам лечения (например, к бихевиоральной или социальной терапии). Следует избегать длительного применения этих препаратов из-за возможного развития толерантности и зависимости. Диазепам, препарат длительного действия, больше подходит для лечения устойчивой выраженной тревоги, тогда как препараты более кратковременного действия (например, лоразепам, оксазепам) можно использовать при эпизодически возникающей или ситуационно обусловленной тревоге.
Несколько производных бензодиазепина удовлетворяют требованиям, предъявляемым к снотворным средствам: темазепам является лекарственным препаратом короткого действия, способным вызывать сон, почти не оставляя тягостных последствий в дневное время, а препараты более длительного действия, такие как диазепам, нитразепам и флуразепам, не только облегчают засыпание, но и поддерживают сон на протяжении всей ночи.
Диазепам используется в качестве эффективного мышечного релаксанта для устранения спастических состояний, а диазепам и клоназепам — признанные противосудорожные средства (см. с.76).
Некоторые производные бензодиазепина (например, диазепам, лоразепам, мидазолам) могут вызывать антероградную амнезию; это свойство лекарственных препаратов используется для проведения премедикации перед дачей наркоза, а также при малых хирургических вмешательствах или определенных манипуляциях, связанных с диагностическими исследованиями (например, в стоматологической практике; при эндоскопии).
Почти все побочные эффекты производных бензодиазепина связаны с их воздействием на центральную нервную систему. Седативный эффект, сонливость в дневное время, нарушение психомоторных функций могут возникать как в процессе лечения тревоги, так и при использовании препаратов данной группы в качестве снотворных длительного действия («эффект похмелья»). Редко встречающимися, но неприятными осложнениями являются повышенная враждебность и агрессивное поведение. Были сообщения о случаях формирования физической зависимости, особенно при длительном приеме бензодиазепиновых препаратов в больших дозах.
Часто наблюдаются симптомы отмены — более тяжелые после приема мощных препаратов кратковременного действия (например, лоразепам), чем в случаях, когда больной получал лекарственные средства длительного действия (например, диазепам). К симптомам отмены относятся тревога, бессонница, дисфория, анорексия; изредка наблюдаются более тяжелые последствия (выраженная ажитация, панические атаки, депрессия, бредовые идеи, галлюцинации, судороги). Триазолам — бен-зодиазепин короткого действия — изъят из употребления в связи с непрерывными сообщениями о случаях амнезии и симптомах отмены. Для устранения перечисленных явлений может понадобиться несколько недель; при этом нужно убеждать больных терпеливо переносить такое состояние, поскольку это необходимо, чтобы избавиться от лекарственной зависимости. Передозировка бензодиазепиновых препаратов относительно безопасна; однако их одновременный прием с депрессантами центральной нервной системы (этиловый спирт, барбитураты) может привести к летальному исходу.