ВИГАБАТРИН
Вигабатрин — необратимый ингибитор энзима, расщепляющего ГАМК,*которая является инги-бирующей аминокислотой. Предполагают, что это усиливает ГАМК-ергическую нейротрансмиссию и запускает психотические реакции, представляющие собой хорошо известный побочный эффект. Эти нежелательные явления можно свести к минимуму путем тщательного подбора дозы.
ЛЕЧЕНИЕ ЭПИЛЕПСИИ
Современное лечение эпилепсии предполагает клиническую и электроэнцефалографическую идентификацию типа припадков, наблюдающихся у больного, выбор соответствующего лекарственного препарата и постоянный контроль за состоянием пациента, побочными действиями противосудорожно-го средства и его концентрацией в плазме крови. Особенно важно систематически проверять концентрацию фенитоина в сыворотке крови.
Необходимо стремиться к монотерапии, т.е. к обеспечению устранения припадков с помощью одного противосудорожного препарата. Следует избегать комбинации лекарственных средств из-за сложных фармакокинетических взаимодействий между ними; к тому же в этом случае при появлении побочных эффектов трудно определить, каким именно из применяемых препаратов они вызваны.
Антипаркинсонические лекарственные препараты
Паркинсонизм — экстрапирамидный синдром, который состоит из триады симптомов, включающей гипокинезию, мышечную ригидность и тремор. Нейрохимически паркинсонизм можно определить как синдром недостаточности дофамина в стри-арной системе. Он может быть вызван снижением дофаминергического влияния на полосатое тело, связанным с каким-либо из следующих факторов:
1. Разрушение нигро-стриарных проводящих путей: болезнь Паркинсона, постэнцефалитичес-кий паркинсонизм, отравление марганцем.
2. Истощение дофаминовых нейронов нигро-стри-арной системы резерпином, тетрабеназином.
3. Блокада дофаминовых рецепторов в полосатом теле нейролептиками.
Из этой модели следует, что при лечении паркинсонизма должны давать положительный эффект дофаминергические лекарственные препараты, восстанавливающие функциональную целостность дофаминергической нейротрансмиссии в полосатом теле. Установлено, что лекарственные средства антихолинергического действия также могут смягчать явления паркинсонизма, чем подтверждается наличие функционального антагонизма между дофаминергическим и холинергическим влияниями в полосатом теле. Таким образом, антипаркинсонические препараты подразделяются на две главные группы:
1. Дофаминергические лекарственные препараты.
2. Антихолинергические лекарственные препараты центрального действия.
К дофаминергическим препаратам относятся:
1. Способствующие высвобождению дофамина (предшественник дофамина — L-ДОФА; стимулятор дофаминергической системы—мидантан).
2. Дофаминомиметики (например, апоморфин, бромокриптин).
3. Препятствующие разрушению дофамина (например, селегилин — центрально действующий ингибитор моноаминоксидазы В, который препятствует разрушению дофамина).
Среди этих лекарственных препаратов L-ДОФА играет ведущую роль в лечении паркинсонизма, обусловленного дегенерацией нигро-стриарной системы; остальные дофаминергические вещества являются вспомогательными. L-ДОФА обычно назначается вместе с периферическим ингибитором декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты: его применение препятствует превращению L-ДОФА в дофамин на периферии, тем самым смягчая побочные периферические эффекты и давая возможность уменьшить дозу L-ДОФА. Прием L-ДОФА, а также (до некоторой степени) других препаратов, обладающих дофаминергической активностью, сопровождается серьезными побочными действиями на психическую сферу:
Умеренно выраженные побочные явления (тревога, бессонница; сонливость в дневное время) возникают очень часто, но со временем постепенно угасают.
Выраженные побочные действия отмечаются примерно у 15% больных, принимающих L-ДОФА; к ним относятся:
1. Острый органический психосиндром.
2. Аффективный психоз (депрессия, способная привести к самоубийству; гипоманиакальное состояние).
3. Параноидный психоз.
Антихолинергические препараты центрального действия быстро проникают через гематоэнцефали-ческий барьер и могут эффективно блокировать центральные мускариновые рецепторы при относительно слабом воздействии на периферические. Эти лекарственные средства находят лишь ограниченное применение в лечении паркинсонизма, возникающего в результате дегенерации нигро-стриарной системы, но являются препаратами выбора при лечении паркинсонизма, вызванного нейролептиками. Во втором случае симптомы паркинсонизма представляют собой следствие блокады дофаминовых рецепторов полосатого тела нейролептиками, и потому дофами-нергические препараты (действие которых основано на активации этих рецепторов) неэффективны. К наиболее часто применяемым антихолинергичес-ким препаратам центрального действия относятся циклодол, бензтропин, проциклидин и орфенад-рин. Их можно применять для смягчения проявлений паркинсонизма, обусловленного приемом нейролептиков, а инъекционный проциклидин может ослаблять симптомы острых дистонических реакций, вызванных действием нейролептиков.
Следует избегать рутинного применения этих препаратов, поскольку они могут снижать эффективную концентрацию нейролептика в организме, а также ускорять развитие поздней дискинезии. Они вызывают те же побочные явления, что и атропин: сухость во рту, паралич аккомодации, запоры, задержка мочи; при повышенной чувствительности к препарату или в случае приема больших доз может развиться атропи-новый психоз (интоксикационный делирий).
У некоторых людей антихолинергические препараты вызывают эйфорию, поэтому возможно злоупотребление ими.
Нейролептики
Термин нейролептик ввели в 1952 году Delay и Deniker для описания характерной картины седации («нейролептический синдром»), вызываемой этими препаратами: психомоторная замедленность, эмоциональное успокоение и аффективная индифферентность без какого-либо помрачения сознания и (или) атаксии.
Эти лекарственные препараты называют также «большими транквилизаторами» или «антипсихотическими средствами». Первое наименование используют для того, чтобы отличать их от малых транквилизаторов — бензодиазепинов, — которые обладают снотворным действием. Термин «антипсихотический» отражает их способность оказывать целенаправленное действие на некоторые симптомы психотических состояний, например галлюцинации, бредовые идеи и расстройства мышления. Седативное и антипсихотическое действия могут проявляться раздельно: в то время как к седа-тивному действию развивается толерантность, с антипсихотическим действием дело обстоит иначе. В таблице приводится классификация нейролептических препаратов.
Классификация нейролептиков
I. Трициклические нейролептики
A. Производные фенотиазина
1. С алифатической боковой цепью (например, хлорпромазин)
2. С пиперидиновой боковой цепью (например, тиоридазин)
3. С пиперазиновой боковой цепью (например, трифлуоперазин)
Б. Производные тиоксантена
Например, флупентиксол, клопентиксол
B.Производные азепина
1. Дибензоксапины (например, локсапин)
2. Дибензодиазепины (например, клозапин)
II. Производные бутилперидина
А. «Бутирофеноны» (фенилбутилперидины)
Например, галоперидол, дроперидол, спироперидол
Б. Дифенилбутилперидины
Например, пимозид, флушпирилен
III. Другие гетероциклические соединения
А. Индолы
Например, оксипертин
Б. Замещенные бензамины
Например, сульпирид
IV. Алкалоидыраувольфии
Например, резерпин
Нейролептики, относящиеся к разным классам, имеют общий механизм действия: они блокируют передачу импульса через дофаминергические синапсы. Большинство нейролептиков достигают этого благодаря своей способности блокировать постси-наптические дофаминовые рецепторы, тогда как алкалоиды раувольфии наряду с некоторыми синтетическими лекарственными препаратами (такими как тетрабеназин) нарушают дофаминергическую трансмиссию, обладая свойством истощать преси-наптические запасы дофамина ( а также норадре-налина и серотонина). Таким образом, центральное действие нейролептиков связано с четырьмя зонами головного мозга, где располагаются дофаминергические синапсы и, следовательно, дофаминовые рецепторы:
1. Лимбическая система и новая кора. Нейроны среднего мозга, содержащие дофамин, имеют связь с лимбической системой («мезолимбичес-кий проводящий путь») и некоторыми участками префронтальной зоны коры головного мозга («мезокортикальный проводящий путь»). Считают, что антипсихотическое действие нейролептиков базируется на блокаде дофаминовых рецепторов в этих местах.
2. Полосатое тело. Нейроны, содержащие дофамин в компактной части черной субстанции, имеют связь с полосатым телом («нигро-стри-арный проводящий путь»). Полагают, что в основе паркинсонизма, вызываемого нейролептиками, лежит блокада дофаминовых рецепторов полосатого тела.
3. Гипоталамус. Дофаминсодержащие нейроны дугообразного ядра имеют связь с ножкой гипофиза («туберо-инфундибулярный проводящий путь»). Предполагается, что гиперпролактине-мия, вызываемая нейролептиками, обусловлена блокадой дофаминовых рецепторов ножки гипофиза.
4. Ствол головного мозга. Дофаминовые рецепто-
ры обнаружены в нижней части ствола головного мозга, которая находится за пределами гема-тоэнцефалического барьера («триггерная зона хеморецепторов»). Нейроны этой области имеют связи с дорсальным ядром блуждающего нерва, поэтому их стимуляция может вызывать рвоту. Считают, что противорвотное действие нейролептиков основано на блокаде дофаминовых рецепторов в триггерной зоне хеморецепторов.
В психиатрической практике имеется три главных показания к применению нейролептиков:
1. Необходимость быстро купировать возбуждение у больного. Инъекция мощного нейролептика кратковременного действия (например, дро-перидол) может быть очень эффективной.
2. Лечение острых психотических состояний.
Психозы — как органические (включая большинство состояний, вызванных употреблением психоактивных веществ), так и функциональные (острая шизофрения, маниакально-депрессивный психоз) — могут реагировать на лечение нейролептиками. Помимо снятия психомоторного возбуждения, эти препараты помогают устранить специфические «психотические» симптомы (галлюцинации, бред, расстройства мышления). По мере того как психопатологическая симптоматика угасает, больной более адекватно реагирует на окружающую среду и становится восприимчивым к другим формам лечения (например, терапия занятостью и социальная терапия).
3. Поддерживающее лечение при хронических и рецидивирующих психотических состояниях. Эта форма лечения особенно важна при шизофрении, поскольку при этом заболевании психопатологическая симптоматика может присутствовать постоянно или рецидивировать на протяжении многих лет. Поддерживающее лечение помогает контролировать психотические симптомы, поддерживать социальное функционирование больного на оптимальном уровне и предотвращать повторные острые психотические эпизоды.
Выбор лекарственного препарата и способа его введения в организм зависит от показаний и клинических проявлений у каждого конкретного больного. Для лечения острых психозов в условиях стацио-нара могут использоваться пероральные лекарственные формы, в том числе сиропы.
Хлорпромазин — самый старый и наиболее известный представитель фенотиазинов — в большинстве случаев является наиболее надежным препаратом выбора. Тиоридазин обладает более выраженными антихолинергическими и антиадре-нергическими побочными действиями, но реже вызывает экстрапирамидные нарушения — вероятно, благодаря «встроенному» центральному антихоли-нергическому противопаркинсоническому свойству.
Трифлуоперазин, галоперидол и пимозид — мощные нейролептики: они не обладают седатив-ным действием и почти не дают побочных явлений со стороны вегетативной нервной системы, но могут вызывать тяжелые экстрапирамидные синдромы. В амбулаторных условиях эти лекарственные средства можно использовать в малых дозах при лечении хронических параноидных состояний. Хотя препараты в таблетированной форме пригодны для длительного поддерживающего лечения, обычно для этой цели предпочитают инъекции депо-препарата, поскольку они позволяют гарантировать, что больной регулярно получает необходимое лечение. Депо-препараты обычно представляют собой только инъекционные формы в виде масляных растворов сложных эфиров (деканоаты или энантаты) лекарственных веществ; активное лекарственное вещество постепенно высвобождается из места инъекции в кровяное русло. Существуют инъекционные формы депо для флуфеназина, флупен-тиксола, галоперидола и флушпирилена. Инъекцию делают один раз через каждые четыре недели, обычно в «клинике для лечения депо-препаратами» или на дому у больного.
Терапевтическое действие клозапина, по-видимому, существенно отличается от оказываемого другими антагонистами дофаминовых рецепторов. По достоверным сведениям, этот препарат эффективен в случаях, резистентных к терапии остальными нейролептиками. К несчастью, он может давать крайне опасный побочный эффект, который выражается в подавлении деятельности костного мозга и может привести к смерти. Клозапин можно получить лишь после того, как пациент и психиатр сначала зарегистрируются в Центральной службе наблюдения за состоянием больных. Определенная доза выдается еженедельно только при условии, что этой службой получен анализ крови; если в трех последовательно взятых пробах крови отмечается снижение количества лейкоцитов — лечение прекращают.
Существует большая заинтересованность в создании на основе клозапина новых нейролептических лекарственных препаратов. Однако задача осложняется тем, что он обладает многими действиями, и не установлено, какое из них (или какая их комбинация) ответственно за его особый терапевтический эффект. Данные исследований в области молекулярной биологии свидетельствуют о существовании по меньшей мере пяти подтипов дофаминовых рецепторов. Полагают, что общепринятые нейролептики действуют путем блокирования 02-дофаминовых рецепторов. С помощью современных методов построения изображений головного мозга было показано, что при рекомендуемых дозах нейролептиков достигается почти полное заполнение рецептора. С этим согласуются данные клинических испытаний, подтверждающие, что высокие терапевтические дозы таких препаратов не несут в себе дополнительной опасности по сравнению с обычно применяемыми. Антипсихотическое действие клозапина несоразмерно его сродству с рецепторами D2. Однако этот лекарственный препарат необычен в том отношении, что он обладает значительным сродством с рецепторами D4. Рецепторы D4 сосредоточены в мезолимбических зонах головного мозга, а в базальных ганглиях их, напротив, мало. Последним обстоятельством может объясняться тот факт, что побочные действия препарата в форме экстрапирамидных расстройств и поздней дискинезии развиваются редко, тогда как его антипсихотическая активность, вероятно, обусловлена антагонизмом к рецепторам D4.
Нейролептики — относительно безопасные лекарственные средства: они имеют высокий терапевтический индекс (выражаемый отношением токсической дозы к терапевтической), а поскольку кривая зависимости «доза — эффект» неглубокая, то диапазон доз, в которых они могут назначаться, довольно широк. Редко встречающимся, но серьезным осложнением является злокачественный нейролептический синдром. Это — наряду с побочными действиями и взаимодействиями нейролептиков с другими лекарственными веществами— отражено в табл. 7.3.